Het lekken van bloed uit bloedvaten wordt veroorzaakt door een verstoorde drukregulatie bij endotheelcellen, de cellen die aan de binnenkant van bloedvaten zitten. Die druk wordt gereguleerd door specifieke eiwitten, de zogenoemde Rho-GTPases, die twee vormen kunnen aannemen: een geactiveerde (“aan”) en een gedeactiveerde (“uit”) toestand. Bij lekkende bloedvaten is het evenwicht tussen deze twee vormen verstoord. Het onderzoeksteam richt zich daarom op het vinden van een molecuul dat het eiwit van de “uit”-toestand naar de “aan”-toestand kan brengen.

Het project is een samenwerking tussen Bernd Ensing en Tati Fernández Ibáñez van het Van ’t Hoff Institute for Molecular Sciences en Jaap van Buul van het Swammerdam Instituut voor Levenswetenschappen en Amsterdam UMC. De onderzoekers werken met een computersimulatie van het eiwit en zoeken daarin naar kandidaat-moleculen die de gewenste vormverandering teweeg kunnen brengen. Veelbelovende kandidaten worden vervolgens in het laboratorium van Amsterdam UMC getest.

Voor het genereren van kandidaat-moleculen maken de onderzoekers gebruik van generatieve AI. Bernd Ensing, hoogleraar AI for Chemistry, legt uit dat een dergelijk model getraind kan worden op een database van een miljoen drugsmoleculen, waarna het patronen leert herkennen en zelf miljoenen nieuwe moleculen kan genereren. Vertrekkend vanuit een startmolecuul worden met generatieve AI varianten gemaakt. Om te bepalen welke varianten beter presteren dan het origineel, gebruiken de onderzoekers bayesiaanse optimalisatie. Op basis van de verbeterde moleculen worden vervolgens verdere variaties gemaakt, zodat stap voor stap een optimaal kandidaat-molecuul ontworpen kan worden.

Ensing benadrukt dat deze aanpak nieuw is: er zijn nog geen publicaties verschenen over vergelijkbare methoden, al sluit hij niet uit dat andere groepen wereldwijd aan iets soortgelijks werken. Het project is inmiddels samengevoegd met een UvA Synergy-project, waardoor een promovenda of promovendus vier jaar aan het onderzoek kan werken. Daarnaast proberen de wetenschappers de weg naar een werkend medicijn te versnellen door reeds goedgekeurde medicijnen als startmolecuul te gebruiken, zodat een aantal stappen in het ontwikkelproces overgeslagen kan worden. Ensing kijkt uit naar de interdisciplinaire samenwerking binnen het team, dat mensen samenbrengt met expertise op zeer uiteenlopende vakgebieden.